作者:格隆汇·memory

新一轮“4+7”带量采购硝烟未散,传统仿制药企哀鸿遍野之际,正是创新药企的高光时刻。站在政策变革的十字路口,潜心研究创新药的企业日益被资本市场所关注与追捧。不论是港交所的上市规则改革还是科创板的创立,都在为未盈利生物科技类公司打开一扇大门。

但相较于其他在PD-1/PD-L1靶点上拼杀的Biotech公司而言,有一家公司在抗癌研发上专注于细胞凋亡研究,拥有全球最全细胞凋亡药物管线,有望成为原创小分子1类新药第一股。这就是Ascentage Pharma Group International (亚盛医药),日前已完成聆讯后资料挂网,美银美林与花旗银行为联席保荐人。

以细胞凋亡靶向为研究,或许非医学背景出身的门外汉对其知之甚少,但提及《我不是药神》,相信许多人有所了解。亚盛医药的核心产品HQP1351就是一款能够解决抗癌神药格列卫耐药性问题的全球创新药。我们将通过观察亚盛医药的选择的研究方向、产品管线、研发实力几个维度,来探讨其是如何从诸多医药公司中脱颖而出的。

最全细胞凋亡药物管线

近年来癌症的发病率连年攀升。根据弗若斯特沙利文数据统计显示,2018年全球十大癌症新增病例中,肺癌以209.3万例位居榜首。而癌症药物的全球市场规模,则是由2014年792亿美元扩大至2018年1281亿美元,复合年增长率11.1%。

在小分子目标疗法探索中,与大多数创新药企扎堆免疫检查点等热门靶点不同,亚盛医药颇具特色地选择细胞凋亡靶向候选药物作为主打研发管线,成为全球最全细胞凋亡药物管线,形成了公司最核心的资产。

纵观亚盛产品管线的构成,大致分为三个层次。最核心的是细胞凋亡与自噬双调节类的新靶点抗肿瘤药物,占据公司产品管线半壁江山,此外亦在下一代激酶抑制剂以及衰老相关疾病上有所布局。

截至2019年6月30日,亚盛医药拥有8个产品处于临床开发阶段,28个正在进行的临床试验和21个在全球范围内提交的INDs,其中主要产品为APG-1252、APG-2575、APG-115以及HQP1351。

图表一:在研产品管线

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数据来源:招股说明书,格隆汇整理

HQP1351:抗格列卫耐药,关键临床II期

一部《我不是药神》,抗癌神药格列卫被大众熟知。

格列卫主要治疗慢性粒细胞白血?。–ML),将存活率5年不超过30%提高至5年存活率90%,把致命的癌症变成了一种能够被控制的慢性病,给无数人带来生的福音。无论之后格列卫的市场定价引起多少争议,药物本身的伟大和神奇,都能标榜神药。

然而,并不是所有患者都能持续使用格列卫,不单是价格带来的可及性问题,另一重要问题是存在耐药性。

亚盛医药的HQP1351就是针对存在格列卫耐药的人群研发的新药,其研发进展入选2018年美国血液学会(American Society of Hematology, ASH)年会口头报告。

HQP1351是一种标靶突变形式BCR-ABL蛋白的、新型的口服生物可用抑制剂,是亚盛医药在研原创1类新药,可以有效克服一代、二代BCR-ABL抑制剂的耐药缺陷,特别是对T315I突变的CML患者也有很好的疗效,为第三代BCR-ABL抑制剂。

其优势在于,能够解决治疗白血病的格列卫中存在的耐药性问题。根据弗若斯特沙利文的资料,2017年所有新病中,全球CML抵抗和复发率为55.1%,市场规模为56亿美元,到2030年将增至58亿美元。

招股书信息显示,HQP1351是亚盛医药临床进度最快的药物,目前已进入关键注册临床II期试验,有望于明年申请新药上市。

APG-1252:Bcl-2/Bcl-xL双靶点抑制剂

APG-1252是针对BCL-2/BCL-xL的双靶点抑制剂,2017年作为特异性诱导细胞凋亡类抗肿瘤1类新药获国家药监局批准。其中BCL-2和BCL-xL的主要功能为抑制细胞凋亡,参与肿瘤的进展和耐药,主要适应症包括小细胞肺癌(SCLC)、淋巴瘤、结肠癌以及转移性乳腺癌。

SCLC是最具侵略性及致命的一类肺癌,与吸烟高度相关,占全球肺癌总数的15%。但由于过去三十年来没有有效新疗法获得批准,故而SCLC也被人成为“被遗忘的癌症”。目前的治疗方式为系统性化疗,一年内复发可能性大,5年内存活率低于10%。

虽然早在10年前美国艾伯维拥有类似双靶点抑制剂并进入临床,但因会引发血小板毒性,一直未能获得进展。截至招股书披露为止,亚盛医药研发的APG-1252临床试验并未发现血小板降低等副作用,安全治疗窗口可能更宽。

值得关注的是,I 期临床试验中期数据显示,在29 名可评估的SCLC患者中,有1 例患者的部分缓解(PR) 时间较长,另外4例患者病情稳定(SD)。需要注意的是这一例PR患者,之前接受了化疗和PD-1抑制剂治疗后均发生了进展,接受 APG-1252治疗仅两个月就达到了部分缓解(PR),目前该患者的临床疗效持续超过20个月,是一个非常难得的临床突破。因此APG-1252有望为这些之前已经接受过多线治疗的SCLC患者带来新的治疗选择。

APG-2575:Bcl-2选择性抑制剂

APG-2575为原创新型口服Bcl-2选择性抑制剂,专为治疗Bcl-2过表达引起的血液恶性疾?。òò籽?、淋巴癌及多发性骨髓癌(MM))而研发。APG-2575在临床前研究中单独使用,以及与BTK抑制剂、抗CD20单克隆抗体、PI3K抑制剂等其它类别药物联合,对多种B细胞恶性肿瘤均具有抗肿瘤活性。公司已于2018年8月在美国及澳大利亚启动了APG-2575治疗血液肿瘤的I期研究。

值得关注的是,截止2019年8月13号,已有一例慢性淋巴细胞白血?。–LL)患者肿瘤体积缩小超过60%,达到部分缓解(PR)标准;另有三例接受400mg剂量组的耐药的CLL患者,三例患者的关键疗效指标之一的外周血绝对淋巴细胞计数(ALC)在治疗第一周期内即达到完全缓解(CR)的标准。迄今未观察到肿瘤溶解综合征(TLS),显示本研究药物具有很好的安全性。

2019年7月开始在中国启动的评估APG-2575治疗血液恶性肿瘤的临床I期试验已完成首例患者给药,成为首个进入临床的国产Bcl-2选择性小分子抑制剂。此前APG-2575的多项临床前研究进展在今年的美国癌症研究协会(AACR)年会上获得亮相,并展示了在联合用药方面的潜力。

APG-115:MDM2-p53抑制剂

APG-115 为口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂。p53蛋白在预防癌症形成及发展中起重要作用,且p53功能障凝可导致各种癌症。

APG-115主要作用机理在于通过阻断MDM2-p53相互作用来激活p53。与此同时,也可作为单一制剂治疗腺样囊状癌(ACC)及肉瘤,与IO、化疗或标靶疗法合并使用治疗实体瘤或恶性血液病患者。

APG-115于2016年获得美国FDA临床审批,2017年获得中国CFDA临床审批,目前处于临床Ib/II期联合研究阶段,预计上市后,将为肉瘤、腺样囊性肿瘤(ACC)等“无药可治”的临床恶性肿瘤患者提供更为安全、高效的新型治疗药物。

截至 2019 年 8 月 7 日,共19 例患者接受了 APG-115 联合帕博利珠单抗治疗,直至第 3 个剂量队列(200 mg),联合用药耐受性良好,未观察到剂量限制性毒性(DLT)。在14 例可进行肿瘤评估的患者中观察到 1 例确诊的完全缓解(CR),2 例部分缓解(PR),6 例患者最佳治疗反应为疾病稳定(SD)。总疾病控制率 (DCR) 为 64%,客观缓解率(ORR)为 21%。

其中尤其值得关注的是,1 例接受APG-115联合治疗的卵巢癌患者治疗9个周期达到确诊的 CR。卵巢癌为临床定义的“冷肿瘤”,对PD-1 单克隆抗体单药治疗反应差,至今为止没有任何一种免疫治疗在卵巢癌治疗方面获得突破性进展。该患者既往接受过包括化疗及靶向药物治疗均失败,经过APG-115联合PD-1抗体治疗获得CR,是临床研究中非常难得的发现,也为进一步探索APG-115免疫调节功能提供了坚实的临床证据。

另 1 例晚期非小细胞肺癌NSCLC 患者,既往接受过多线抗肿瘤治疗包括 PD-1 单克隆抗体 Nivolumab均进展,接受APG-115联合帕博利珠单抗后显示确诊的 PR 长达 12 个周期。而1 例既往接受过多线治疗的难治的晚期阑尾腺癌患者,治疗 4 个周期后靶病灶也出现 PR。综上,目前临床研究中观察到了APG-115联合治疗有效的抗肿瘤活性。

全球创新典范

一家药企要想在研发创新药的道路上走的更远,需要选择优质的赛道,研发效果好的产品,同样也应该具备雄厚的研发实力。

亚盛医药的创新抗癌进展近年来频频亮相各大国际学术会议,全球创新实力凸显。ASCO(美国临床肿瘤学会)为世界上规模最大、学术水平最高的临床肿瘤学术会议之一,吸引全球百余国家和地区的四万余名肿瘤学及相关专业医生和研究者参与。亚盛医药凭借两个在研细胞凋亡产品APG-115和APG-1387的最新临床试验数据,成功入选“2019ASCO表现突出企业”全球TOP20榜单,且是榜单中唯一的专注于小分子药物研发的中国原创新药企业。

亚盛的核心管理层均在生物技术行业拥有丰富的药物发现与开发,以及临床试验与审批经验。其中,三位创始人杨大俊博士、王少萌博士、郭明博士在新药研发领域均有广泛的影响力。此外,公司的科学顾问委员会,成员包括Allen Lichter博士、王少萌博士、Paul A. Bunn博士、James Armitage博士以及Arul Chinnaiyan博士等著名学者,均为全球肿瘤研发、临床领域的佼佼者。

除了强大的内部研发团队外,要想能够立足在中国,放眼全球,也离不开对外的学术交流与跨国企业的合作。

在建立在长期学术关系的基础上,公司与密歇根大学订立了研究合作和独家许可协议。根据该许可协议,密歇根大学授予公司与PPI及细胞凋亡相关的若干专利权的全球独家许可。公司与密歇根大学的学术合作能够提供与临床服务相关的宝贵资源,增强临床前及临床研究能力,从而大大加快研发进度。

而在全球合作探索上,公司已与全球抗衰老研发领先者Unity Biotechnology达成战略合作,将在全球范围内共同合作开发新型基于清除衰老细胞的抗衰老治疗药物。今年1月,Unity选定了亚盛医药一种在研化合物作为其眼科产品线的主要开发候选药物,将推进IND申请。与此同时,亚盛医药还与全球首屈一指的综合性癌症医疗机构MD Anderson癌症中心达成一项长达5年的战略合作,以推动5个在研肿瘤新药项目的临床开发。

小结

创新二字,说起来简单,但实际操作上却是困难重重。纵观目前已经在香港上市的生物制药企业来看,有做仿制药起家转道做仿创结合的传统企业,也有从创立之初就做热门靶点的新兴生物制药企业,但还未有一家真正做创新类小分子研发的本土企业。

从2009年成立至今,亚盛医药研发从未停止过脚步,坚持全球创新的定位。在公司一直大力推进产品在全球范围内的临床开发,通过中美双向联合,实现全球同步开发。公司目前有6个产品在中国和美国同时进行临床开发,中美双报的品种数量在国内排在第三位,仅次于恒瑞和复星医药,更为难得是这6个产品中有多达4个是30个工作日一次性获得FDA临床研究许可。对于创新药的研发企业来说,与国际接轨的速度无疑正是其自身创新能力的体现。

与其他已有硕果的生物医药公司相比,亚盛医药一直都在啃最硬的骨头,面对研发难度上仍然迎难而上,主攻那些“被遗忘的癌症”。终生皆平等的背后是对生命的一份尊重,这家走在研发抗癌药品一线的企业,为更多患者带来希望,在资本市场同样值得被人期待。